Comprender las Pruebas de Impurezas de Nitrosamina, Nitroso y Azido
Les impuretés de type nitrosamine, nitroso et azido sont classées comme cancérogènes car elles peuvent provoquer le cancer. La présence excessive de ces impuretés peut affecter de nombreux organes, notamment les poumons, le cerveau, le foie, les reins, la vessie, l'estomac, l'œsophage et les sinus nasaux. Les nitrosamines sont présentes dans les aliments, le tabac, les cosmétiques, les produits de toilette, l'eau, l'air et le corps humain. L'existence d'impuretés de nitrosamines dans les médicaments, les IPA et d'autres produits pharmaceutiques revêt une importance particulière.
Les nitrosamines peuvent être présentes naturellement dans l'environnement et le corps ou résulter des processus de fabrication des produits. Ces dernières années, les nitrosamines ont suscité un regain d'intérêt, car diverses études ont mis en évidence leurs effets potentiellement nocifs.
Les nitrosamines les plus réglementées
| Nom (numéro CAS) | Limite (ng/jour) | Source | Détails |
|
N-nitrosodimethylamine, NDMA3,4 (62-75-9) |
96.0 | Sous-produit de plusieurs procédés de fabrication et de la chloration de l'eau. De petites quantités de NDMA peuvent être présentes dans l'eau, le sol et l'air. | |
| N-nitrosodiethylamine, NDEA3,4 (55-18-5) | 26.5 | Utilisé comme additif pour l'essence et les lubrifiants, comme antioxydant et comme stabilisateur dans les plastiques. Il a également été identifié comme cancérogène du tabac. | |
| N-Nitrosoethylisopropylamine EIPNA 3,5 (16339-04-1) | 26.5 | Résulte des processus de fabrication et se retrouve dans les aliments et les boissons. | |
| N-Nitrosodiisopropylamine DIPNA3,5 (601-77-4) | 26.5 | Utilisé dans certains cosmétiques, produits de toilette et nettoyants. Formé involontairement à partir de réactions impliquant des alkylamines chimiques au cours des processus de fabrication. Se trouve également dans certains aliments et peut se former dans l'organisme. | |
| N-Nitrosodipropylamine, NDPA3,5 (621-64-7) | 26.5 | Utilisé pour fabriquer du carburant pour fusées. Très toxique et conduit à des empoisonnements mortels. Se forme au cours des processus de fabrication. | |
| N-Nitrosomorpholine, NMOR3,7 (59-89-2) | 127 | ||
| N-Nitrosovarenicline, NNV8 | 37.0 | Varenicline | |
| N-Nitrosomethylphenidate, NMPH9, (55557-03-4) | 1300 | Methylphenidate | |
| N-Nitrosopiperidine3 (100-75-4) | 1300 | ||
| N-Nitrosorasagiline10 | 18 | Rasagiline | |
| 7-Nitroso-3-(trifluoromethyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1,2,4] triazolo- [4,3- a]pyrazine11 | 37 | Sitagliptin | |
| N-Nitroso-1,2,3,6-tetrahydropyridine, NTHP3 (55556-92-8) | 37 | ||
| N-Nitroso-di-n-butylamine, NDBA3,5 (924-16-3) | 26.5 | Utilisé dans certains cosmétiques et produits de toilette, il se forme involontairement au cours du processus de fabrication. On le trouve également dans l'air, l'eau et le sol à la suite de réactions chimiques avec des alkylamines. Peut entraîner des cancers de l'estomac et du colon. | |
| N-Nitrosonortriptyline12 | 8 | Amitriptyline, nortryptyline | |
| N-Methyl-N-nitrosophenethylamine, NMPEA3 (13256-11-6) | 8 | ||
| N-Nitrosodabigatran10 | 18 | Dabigatran | |
| 4-(Methylnitrosoamino)-1-(3-pyridinyl)-1-butanone (NNK)7 | 100 | ||
| N-nitrosoduloxetine13 | 100 | Duloxetine | |
| N-nitroso-fluoxetine13 | 100 | Fluoxetine | |
| N-nitrosoparoxetine9 | 1300 | Paroxetine | |
| N-nitroso-diphenylamine NDPh14 (86-30-6) | 78000 | ||
| N-nitroso-mefenamic acid 15 | 78000 | Mefenamic acid | |
| N-nitroso-N-methyl-4-aminobutanoic acid, NMBA3,6 (61445-55-4) | 96.0 | Présent dans les produits du tabac comme le tabac à priser, le tabac à chiquer, le tabac à pipe, les cigares et les cigarettes. Peut entraîner une diminution de la prolifération cellulaire, une augmentation de la mort cellulaire et une augmentation de l'inflammation. | |
| 1-Methyl-4-nitrosopiperazine, MeNP5 (16339-07-4) | 26.5 | Rifampicin | |
| N-nitroso-pyrrolidine NPYR3,7 (930-55-2) | 1700 | ||
| N-nitroso-diethanolamine NDELA 3,7(1116-54-7) | 1900 | ||
| N-nitrosomethylphenylamine (NMPA) | 34.3 | Il s'agit d'une amine qui peut souvent être un précurseur de nitrosamines dans certains processus. En présence d'agents nitrosants (par exemple, conditions acides et présence de nitrites), le NMPA peut conduire à la formation de nitrosamines dans les produits pharmaceutiques. |
Tenga en cuenta que las nitrosaminas enumeradas anteriormente podrían formarse a partir del proceso de degradación de los API y los productos farmacéuticos y de los procesos de fabricación que utilizan agentes nitrosantes. Además, los límites establecidos sólo son aplicables si un producto acabado contiene una única N-nitrosamina.
Regulación de las nitrosaminas
Las nitrosaminas se detectaron por primera vez en medicamentos para la tensión arterial llamados sartanes en 2018. Aunque no existe una regulación universal para las nitrosaminas, varias autoridades reguladoras han establecido límites para el nivel de nitrosaminas permitido en los productos. La Unión Europea, Canadá y EE.UU. han tomado medidas para restringir la presencia de nitrosaminas en productos farmacéuticos y de otro tipo.
La USFDA permite un límite de 96 ng/día en determinados productos farmacéuticos bloqueadores de los receptores de angiotensina II (ARB). La EMA (Agencia Europea del Medicamento), por su parte, permite 30 ng/día en los productos farmacéuticos con sartán. En el caso de las nuevas nitrosaminas para las que no existe información toxicológica, las autoridades fijan el límite en 18 ng/día. Por ello, los reguladores exigen que los productos se sometan a pruebas para reducir o eliminar la presencia de nitrosaminas, nitroso e impurezas azido. Además, para evitar o limitar la presencia de nitrosaminas, las empresas deben aplicar controles adecuados y buenas prácticas de fabricación.
ICH: Directrices para los controles de impurezas y contaminantes
El Consejo Internacional para la Armonización de los Requisitos Técnicos de los Productos Farmacéuticos de Uso Humano (ICH) ofrece una guía para el estudio y el control de las nitrosaminas. Estas directrices son aplicables a los medicamentos y productos farmacéuticos producidos por síntesis química.
Entre las herramientas para el análisis de rutina y la validación de métodos analíticos se incluyen:
- CHQ3D Impurezas elementales
- ICHQ3A Impurezas en nuevas sustancias medicamentosas
- ICHQ3C Disolventes residuales
- ICHQ3B Impurezas en nuevos medicamentos
Nitrosamine, Nitroso and Azido Impurities Testing Methods
Las nitrosaminas pueden detectarse a nivel de ppb mediante cromatografía líquida y/o cromatografía de gases acoplada a un espectrómetro de masas de alta resolución. Las muestras pueden analizarse utilizando los métodos analíticos dirigidos o no dirigidos.
Análisis selectivo frente a análisis no selectivo
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Análisis selectivo (LC-MS/MS, GC-MS/MS) |
Análisis no selectivo (LC-HRMS, GC-MS, GC-HRMS) |
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Contaminantes dirigidos definidos antes del análisis de la muestra |
Contaminantes no dirigidos no definidos antes del análisis |
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PRO:
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PRO:
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CONS: "Sólo vemos lo que decidimos buscar"
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CONS:
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La red COTECNA incluye más de 40 laboratorios líderes en todo el mundo. Podemos ayudarle a determinar el nivel de nitrosaminas presentes en sus productos. Nuestros laboratorios están equipados con los últimos instrumentos de espectrometría de masas, como Waters UPLC H-Class MS/MS (TQS Micro), Waters LC-MS/MS (XEVO TQ-XS) y Agilent GC MS/MS (Triple Quad).
Además, nuestros equipos de expertos pueden adaptar los estudios en función de sus necesidades y de los requisitos del producto. Ofrecemos:
- Estudios de actividad e interacción de excipientes.
- Análisis de excipientes, API y FP.
Para obtener más información sobre nuestros servicios o solicitar un presupuesto gratuito, póngase en contacto con nosotros.
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